Zu Kriegsbeginn 1939 wurde das Reichspostmuseum geschlossen. Wegen der Bombengefahr wurde ein Teil der Ausstellungsstücke im Keller des Museums untergebracht, die wertvollsten Teile der Sammlungen wurden 1943 ausgelagert. Der größte Teil der ausgelagerten Objekte ging nach Schloss Waltershausen bei Mellrichstadt, das von der Reichspost als Erholungsheim genutzt wurde. Rund die Hälfte der Sammlung verblieb allerdings im Berliner Museumsgebäude.

In den Luftangriffen auf Berlin ab 1943 wurde das Reichspostmuseum schwer beschädigt, ein Übriges taten die heftigen Häuserkämpfe im April/Mai 1945. Zahlreiche der im Haus verbliebenen Sammlungsobjekte wurden vernichtet, ein Teil in den Kellern des Museums verschüttet.